GUT：江南大学/南京医科大学团队发现，伐地那非或可增强胃癌免疫治疗效果！

近年来，治疗阴茎勃起功能障碍的5A型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，频频现身抗癌战场。

今年6月份，西湖大学的研究人员在《自然》杂志上发表的论文显示，用西地那非抑制PDE5A，可以恢复树突状细胞向肿瘤引流淋巴结迁移的能力，有助于维持有效的抗肿瘤免疫应答[1]。

近日，由江南大学附属医院邓超和王克伟，以及南京医科大学梅杰，联合领衔的研究团队，在著名期刊GUT上发表一篇重要研究论文[2]。

他们发现，PDE5A的表达与胃癌患者的总生存期较短和肿瘤微环境呈免疫抑制状态相关。具体来说，是PDE5A阳性癌症相关成纤维细胞（CAF）打造了免疫抑制微环境，并促进癌细胞获得转移的能力。

更重要的是，他们还发现PDE5A抑制剂伐地那非可以增强免疫治疗药物LAG3抑制对胃癌的疗效，显著抑制胃癌小鼠模型的癌症进展。

胃癌是一种比较顽固的肿瘤，免疫治疗效果不是很好。

肿瘤微环境，尤其是其中的癌症相关成纤维细胞（CAF），对胃癌免疫治疗效果差有不可推卸的责任。

早在3年前，英国科学家就发现，PDE5A抑制剂伐地那非或他达拉非可以靶向抑制CAF，进而增强化疗对食管癌的效果[3]。于是，江南大学/南京医科大学团队的研究人员想知道，PDE5A与胃癌之间的关系。

基于几个不同的数据库，研究人员发现，无论是在转录组水平，还是蛋白组水平，PDE5A高表达均与患胃癌风险升高相关，也与生存预后较差有关，还与胃癌的免疫治疗效果密切相关。也就是说，PDE5A是胃癌的一个风险因素，而且是胃癌的预后生物标志物。

既然如此，那就得看看究竟是哪种细胞在表达PDE5A。考虑到之前的研究已经在PDE5A与CAF之间建立了联系，而且CAF也会影响免疫治疗的效果。研究人员的目标就是，深入研究胃癌的PDE5A阳性CAF亚群。

在分析不同的CAF亚群之后，PDE5A阳性CAF在所有CAF亚群中具有最高的免疫抑制评分，而且PDE5A阳性CAF可能代表了CAF发育的终末阶段。此外，II-IV期、微卫星稳定（MSS）、上皮间质转化（EMT）、肠型和染色体不稳定（CIN）等与较差预后相关的临床特征中，PDE5A阳性CAF显著富集。

流式细胞术分析显示，在PDE5A阳性CAF肿瘤中，效应性CD8阳性T细胞、活化的CD3阳性T细胞和细胞毒性CD8阳性T细胞减少，同时耗竭型T细胞亚群（TIGIT/LAG3阳性）增加。体外实验还发现，PDE5A阳性CAF可增强胃癌细胞系的迁移和侵袭能力。也就是说，PDE5A阳性CAF一方面可以减少抗癌T细胞的浸润，另一方面还可以促进癌细胞转移。

随后，研究人员测试了三种PDE5抑制剂（西地那非、他达拉非和伐地那非），发现伐地那非对CAF表现出最强的抗增殖效果。他们还发现，伐地那非处理后，与PDE5A阳性CAF共培养的癌细胞迁移相关蛋白表达下调，上皮标志物和间质标志物也下调。不难看出，PDE5A阳性CAF可促进上皮间质转化，并可能损害抗肿瘤免疫反应。

PDE5A阳性CAF的技能还不止上面的两项，研究人员还发现，PDE5A还可以通过PI3K/AKT/mTOR轴，让CAF表达CXCL12，并通过CXCL12-CXCR4信号通路，招募CD8/TEX/LAG3三阳性的耗竭性T细胞入瘤。基于肿瘤组织的分析也显示，CD8/TEX/LAG3三阳性T细胞的数量与PDE5A阳性CAF的浸润水平之间，呈现出强烈的正相关关系。而敲低PDE5A，或者使用伐地那非，均可降低PI3K/AKT/mTOR通路的磷酸化，并减少CXCL12的表达。

在研究的最后，研究人员测试了伐地那非联合LAG3抑制剂的治疗效果。研究结果显示，与二者单药治疗相比，联合治疗的抗肿瘤效果显著更强。在分析肿瘤组织之后，会发现联合治疗组肿瘤中，CD8阳性T细胞浸润增加，并伴有细胞毒性标志物（GZMB、IFN-γ、穿孔素）表达增强，同时Ki67和LAG3的表达降低，且诱导了最显著的肿瘤细胞凋亡。

总的来说，江南大学/南京医科大学团队的这项研究成果，强调了PDE5A阳性CAF在胃癌进展中的关键作用，并揭示了其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力；研究还全面阐明了PDE5A阳性CAF对胃癌的影响。更重要的是，研究发现伐地那非联合LAG3抑制剂有望成为改善胃癌免疫治疗的一种策略。

参考文献：

[1].Tang H, Wei Z, Zheng B, et al. Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity. Nature. 2025;645(8079):244-253. doi:10.1038/s41586-025-09202-9

[2].Wang K, Xie CJ, Ding Z, et al. PDE5A+ cancer-associated fibroblasts enhance immune suppression in gastric cancer. Gut. Published online October 20, 2025. doi:10.1136/gutjnl-2025-335794

[3].Sharpe BP, Hayden A, Manousopoulou A, et al. Phosphodiesterase type 5 inhibitors enhance chemotherapy in preclinical models of esophageal adenocarcinoma by targeting cancer-associated fibroblasts. Cell Rep Med. 2022;3(6):100541. doi:10.1016/j.xcrm.2022.100541